Guia de pesquisa do AICAR: o composto ativador de AMPK

O AICAR é um composto de pesquisa laboratorial mais conhecido como ativador da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), a enzima que as células usam para detectar e responder a baixos níveis de energia. Quimicamente, o AICAR é o ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida — também chamado de ribonucleotídeo AICA ou ZMP —, um análogo da adenosina e um intermediário natural na via de biossíntese de purinas de novo. Dentro das células, sua forma ribosídica, acadesine, é fosforilada a AICAR, e o AICAR imita o efeito do monofosfato de adenosina (AMP) sobre a AMPK, ativando o mesmo programa de conservação de energia que o exercício e o jejum desencadeiam. Os pesquisadores estudam o AICAR para investigar como a sinalização da AMPK controla a captação de glicose, a oxidação de ácidos graxos e a biogênese mitocondrial em modelos celulares e animais, razão pela qual o composto ficou famoso na imprensa científica como candidato a “mimético do exercício”.

O que é o AICAR?

Alguns pontos de identidade são importantes para quem lê a literatura, porque dois nomes são frequentemente usados de forma intercambiável para duas moléculas diferentes:

• AICAR / ZMP: o ribonucleotídeo — ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida. Esta é a molécula que realmente ativa a AMPK, e também é um intermediário metabólico normal: na biossíntese de purinas, o ZMP é convertido posteriormente em IMP.
• Acadesine: o ribosídeo (ribosídeo AICA), fórmula C9H14N4O5, peso molecular aproximado de 258.2 Da. Acadesine atravessa as membranas celulares e, uma vez dentro da célula, a enzima adenosina quinase o fosforila para ZMP. A maior parte das pesquisas em cultura de células e em animais descritas como “tratamento com AICAR” na verdade administram acadesine e dependem dessa conversão intracelular.
• Classe: análogo de nucleosídeo/nucleotídeo; ativador de AMPK; na regulamentação esportiva, classificado como modulador metabólico.
• Status: um composto de pesquisa. Foi investigado como candidato a medicamento, mas nunca foi aprovado como medicamento em nenhum lugar.

A distinção é mais do que pedanteria. Uma ficha técnica que diz AICAR e um frasco que contém acadesine referem-se ao precursor e ao produto da mesma etapa intracelular, e um laboratório que projeta um experimento — ou que verifica um certificado de análise — precisa saber qual dos dois está realmente segurando.

Contexto: de candidato em cirurgia cardíaca à fama como mimético do exercício

O AICAR entrou na pesquisa pela cardiologia, não pelo metabolismo. Acadesine foi desenvolvido como um “agente regulador de adenosina”: ao aumentar a disponibilidade local de adenosina no tecido isquêmico, pretendia proteger o coração durante episódios de fluxo sanguíneo reduzido. Ao longo das décadas de 1990 e 2000, foi estudado em contextos de cirurgia cardíaca e infarto, culminando em um grande ensaio de Phase III em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (bypass coronário). Esse ensaio foi interrompido precocemente depois que uma análise intermediária mostrou ser improvável que ele demonstrasse o benefício pretendido, e o programa de desenvolvimento do fármaco terminou sem um produto aprovado.

A segunda e maior fama do composto veio de outra direção. Em 2008, pesquisadores do Salk Institute relataram na revista Cell que camundongos sedentários que receberam AICAR por várias semanas correram distâncias substancialmente maiores em testes de resistência do que camundongos sedentários não tratados, e que o composto ativava genes associados à adaptação ao exercício no músculo. Os jornais resumiram o achado como “exercício em uma pílula”, e o AICAR se tornou a sonda farmacológica mais conhecida da ideia de que os benefícios celulares do exercício são ativados por vias de detecção de energia — acima de tudo, pela AMPK. Uma consequência regulatória veio rapidamente: por causa de seu mecanismo relacionado ao desempenho, o AICAR é proibido no esporte competitivo e aparece na Lista de Proibições da Agência Mundial Antidoping (WADA) entre os moduladores metabólicos.

Mecanismo de ação: imitando o AMP na AMPK

A AMPK é uma enzima heterotrimérica — subunidades α catalítica, β estrutural e γ reguladora — que funciona como o medidor de combustível da célula. Quando a energia está baixa, a razão AMP/ATP aumenta, o AMP se liga à subunidade γ e a AMPK é ativada. A AMPK ativa trabalha então para restaurar o equilíbrio energético: promove processos produtores de ATP, como a captação de glicose e a oxidação de ácidos graxos, e suprime processos consumidores de ATP, como a síntese de ácidos graxos e de proteínas.

O AICAR explora o medidor, e não o suprimento de combustível. O ZMP é estruturalmente semelhante o suficiente ao AMP para se ligar aos mesmos sítios reguladores da subunidade γ da AMPK. O resultado, estabelecido na literatura bioquímica fundacional, é que o ZMP tanto ativa alostericamente a AMPK quanto promove sua fosforilação ativadora na treonina 172 pela quinase a montante LKB1, ao mesmo tempo em que protege esse fosfato da remoção. Em termos práticos para o laboratório, acadesine oferece aos pesquisadores uma forma farmacológica de ativar a AMPK em células cultivadas e tecidos animais sem alterar o estado energético real das células — sem privação de alimento, sem exercício, sem veneno mitocondrial. Os desfechos a jusante relatados na literatura incluem a fosforilação da acetil-CoA carboxilase (ACC), a translocação do transportador de glicose GLUT4 para a membrana celular em modelos musculares e a indução de PGC-1α, um coativador transcricional associado à biogênese mitocondrial.

Para que os pesquisadores estudam o AICAR

Metabolismo do exercício e modelos de resistência

A área de pesquisa mais citada decorre do estudo de 2008 na Cell: estudos publicados examinaram se a ativação farmacológica da AMPK poderia reproduzir, em animais sedentários, adaptações celulares normalmente produzidas pelo treinamento de resistência. Trabalhos subsequentes usaram o AICAR para dissecar quais partes da resposta ao exercício — expressão de enzimas oxidativas, conteúdo mitocondrial, seleção de substratos — são dependentes da AMPK e quais exigem outros sinais que um único composto não reproduz.

Modelos de doenças metabólicas

Como a ativação da AMPK aumenta a captação de glicose e a oxidação de ácidos graxos em sistemas experimentais, estudos publicados examinaram o AICAR em modelos de roedores de resistência à insulina e diabetes tipo 2, nos quais os pesquisadores mediram os efeitos sobre o manejo da glicose, o acúmulo de lipídios e a sinalização da insulina no músculo, no fígado e no tecido adiposo. Esses são estudos pré-clínicos em modelos: são usados para mapear o comportamento das vias, e seus resultados fazem parte do motivo pelo qual a AMPK continua sendo um alvo farmacológico muito estudado, embora o próprio AICAR não seja um medicamento.

Metabolismo de células cancerígenas

A AMPK ocupa um ponto central da sinalização de crescimento — ela restringe a via mTOR da qual muitos tumores dependem —, de modo que estudos publicados examinaram o AICAR em linhagens de células cancerígenas, incluindo modelos de câncer de próstata, de mama e do sangue, medindo os efeitos sobre a proliferação, a progressão do ciclo celular e as vias de sobrevivência in vitro. Essa literatura é baseada em células e mecanicista; usa o AICAR como sonda de vias, não como candidato a tratamento.

Pesquisa cardíaca e isquêmica

O campo original do composto continua ativo. Estudos publicados examinaram o AICAR e acadesine em modelos de lesão por isquemia-reperfusão, nos quais as perguntas dizem respeito à sinalização da adenosina, à preservação de energia em tecidos privados de oxigênio e ao momento da proteção em torno de um evento isquêmico.

Modelos de envelhecimento e longevidade

Como a atividade da AMPK e a manutenção mitocondrial impulsionada por PGC-1α são temas recorrentes na biologia do envelhecimento, estudos publicados examinaram o AICAR em modelos relacionados ao envelhecimento, incluindo trabalhos sobre a manutenção muscular e a flexibilidade metabólica em animais mais velhos. Como nas outras áreas acima, o registro publicado é pré-clínico e exploratório.

Como o AICAR difere de compostos relacionados

O AICAR é frequentemente agrupado com outros compostos de pesquisa “miméticos do exercício” ou metabólicos, mas os mecanismos são distintos. A metformina, o fármaco relacionado à AMPK mais amplamente estudado, ativa a AMPK indiretamente — em grande parte inibindo levemente o complexo mitocondrial I, o que altera a razão AMP/ATP da célula; o AICAR pula essa etapa e imita o AMP diretamente na enzima. O GW501516, o composto estudado ao lado do AICAR no artigo de 2008 na Cell, atua por um alvo inteiramente diferente, o receptor nuclear PPARδ, e não é um ativador da AMPK. E o AICAR não deve ser confundido com peptídeos: é um análogo de nucleosídeo de molécula pequena, não uma cadeia de aminoácidos, portanto pertence a uma classe de reagentes diferente dos compostos peptídicos que compõem a maior parte de um catálogo de pesquisa. O que os compostos nesse espaço compartilham é apenas a pergunta de pesquisa — como as vias de detecção de energia regulam o metabolismo —, não um mecanismo, uma estrutura ou uma base de evidências.

Perguntas frequentes

O que significa AICAR?

AICAR significa ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida. Também é chamado de ribonucleotídeo AICA ou ZMP, e ocorre naturalmente como um intermediário na síntese de novo de purinas.

Acadesine é a mesma coisa que AICAR?

Não exatamente. Acadesine é o precursor ribosídeo; as células o captam e o fosforilam para AICAR (ZMP), que é a molécula que ativa a AMPK. A maioria dos artigos de pesquisa usa “AICAR” para o tratamento mesmo quando o que foi administrado foi acadesine.

Por que o AICAR é chamado de mimético do exercício?

Porque um estudo de 2008 amplamente divulgado na Cell constatou que camundongos sedentários tratados com AICAR apresentaram aumento da resistência e ativação gênica no músculo semelhante à do exercício. O termo descreve um conceito de pesquisa — ativar farmacologicamente vias associadas ao exercício —, não um uso aprovado.

O AICAR é um peptídeo?

Não. O AICAR é uma molécula pequena, um análogo do nucleosídeo adenosina e do nucleotídeo AMP. Não contém nenhuma cadeia de aminoácidos, o que o distingue dos peptídeos de pesquisa.

O AICAR é aprovado ou legal no esporte?

O AICAR não é um medicamento aprovado em nenhum país; seu programa de desenvolvimento farmacológico terminou depois que um grande ensaio de Phase III foi interrompido precocemente. No esporte, é proibido em todos os momentos segundo a Lista de Proibições da WADA como modulador metabólico.

Uma nota sobre uso em pesquisa e verificação

O AICAR é fornecido e usado estritamente como composto de pesquisa laboratorial, e os padrões que se aplicam a qualquer reagente de pesquisa se aplicam a ele: identidade e pureza devem ser verificadas, não presumidas — especialmente devido à sobreposição de nomes entre acadesine e AICAR, em que confirmar qual molécula está no frasco é, por si só, parte do controle de qualidade. A NUPEPS PEPTIDES fornece compostos de pesquisa laboratorial com certificados de análise publicados, com pureza verificada por HPLC e relatórios de laboratórios terceirizados disponíveis na página de COAs do site (nupeps.com/coas), para que os pesquisadores possam verificar o registro analítico por trás de um produto antes que ele chegue à bancada.